隨著新藥開發(fā)趨于全球化，國際多中心臨床試驗（Multi-regional clinical trual，MRCT）已經(jīng)被廣泛應(yīng)用，并成為新藥注冊臨床試驗數(shù)據(jù)的主要來源，用于不同國家的新藥申請。
作為新藥全球研發(fā)過程中臨床試驗的一種組織形式，MRCT在設(shè)計、實施、分析、管理等方面比一般的臨床試驗更為復(fù)雜。在MRCT中，藥物治療效果在不同地區(qū)的差異，往往是解釋MRCT結(jié)果最大的困難之一，也是藥品審評決策的難點。隨著監(jiān)管部門面對的新藥申請MRCT數(shù)據(jù)增多，設(shè)計、實施和評價MRCT仍具有高度挑戰(zhàn)性。
申報者如何嘗試突破這些“痛點”，輔助審評部門，加速基于MRCT數(shù)據(jù)申報快速獲批？在近日召開的北京醫(yī)院臨床試驗研究中心成立大會暨“2016年藥品臨床研究和發(fā)展及風(fēng)險管理高峰論壇”上，沈陽藥科大學(xué)教授、禮來亞洲基金風(fēng)險合伙人蘇嶺建議：第一，MRCT計劃越早、越全面，MRCT的優(yōu)勢越有機會得到體現(xiàn)，但難度也較大。可以著重在計劃設(shè)計階段事先確定，并強調(diào)鼓勵開展早期探索性研究，加強與相關(guān)地區(qū)藥品監(jiān)管部門的溝通與咨詢。第二，MRCT臨床研究者和相關(guān)地區(qū)的專家要參與試驗計劃和設(shè)計，使MRCT的設(shè)計符合相關(guān)地區(qū)的具體情況和醫(yī)療實踐，滿足監(jiān)管部門的要求，保證GCP合規(guī)和臨床試驗的可靠性及數(shù)據(jù)質(zhì)量。
各國頻出指導(dǎo)原則
今年11月，在東京舉辦的ICH國際協(xié)調(diào)會發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示，在日本基于MRCT的新藥上市申請批準(zhǔn)逐年增加，2015年115個獲批的新藥中23個數(shù)據(jù)基于MRCT，占比為20%；2014年，MRCT占比較高，119個獲批的新藥中有32個，占比達(dá)到26.9%；但2008年，基于MRCT數(shù)據(jù)獲批的新藥還幾乎是0。
中國科學(xué)院院士、北京醫(yī)院院長曾益新指出，雖然MRCT一方面可以減少重復(fù)臨床試驗，推動全球同步開發(fā)，提高新藥研發(fā)效率，使患者盡早獲得新藥治療；另一方面，有機會研究藥物作用在不同地區(qū)或人群中的異同，但從各國監(jiān)管實施情況來看，現(xiàn)階段我國開展MRCT指導(dǎo)原則并不完善，而美歐日支持MRCT數(shù)據(jù)的力度比較大。
對此，中國工程院院士、國家重大新藥創(chuàng)制重大專項技術(shù)總師桑國衛(wèi)指出：“近年來，雖然我國的新技術(shù)得到了快速發(fā)展，但我們參與MRCT的數(shù)量還相對有限，這和目前我們開展臨床試驗的能力水平密切相關(guān)。‘十三五’期間，我們的大方向還是支持GCP中心建立，成立10～15個全國性的GCP指導(dǎo)示范中心。”
美國接受國外臨床試驗數(shù)據(jù)的要求分為兩種：第一種，用國外非IND臨床試驗數(shù)據(jù)支持美國IND或NDA。臨床試驗要符合GCP標(biāo)準(zhǔn)和要求，且FDA在認(rèn)為需要時可以進行現(xiàn)場檢查，以核實試驗數(shù)據(jù)的可靠性。第二種，全部用國外臨床試驗數(shù)據(jù)支持NDA。數(shù)據(jù)適用于美國人群和美國的醫(yī)療實踐，臨床試驗由有認(rèn)可資質(zhì)的研究者完成，且數(shù)據(jù)無需通過現(xiàn)場檢查即可認(rèn)為是可靠的，F(xiàn)DA也可以通過現(xiàn)場檢查或其他方式確認(rèn)其可靠性。
目前，歐盟已經(jīng)發(fā)布了《關(guān)于歐盟地區(qū)外臨床試驗結(jié)果推論至歐盟人群的意見》，分析了11份在審批中將歐盟外臨床試驗結(jié)果外推到歐盟遇到困難的新藥上市審評。他們在藥品上市審評的關(guān)注點是，臨床試驗是否符合倫理原則和GCP要求，數(shù)據(jù)質(zhì)量是否有保障，試驗結(jié)果對歐盟人群是否適用。
日本強調(diào)必須嚴(yán)格符合倫理原則和GCP要求，PMDA能夠?qū)θ我粎⒓优R床試驗的機構(gòu)進行現(xiàn)場檢查。評估臨床試驗結(jié)果時，會對有效性和安全性的整體結(jié)構(gòu)和日本亞組結(jié)果進行一致性評估，但日本要求MRCT需要在日本進行Ⅰ期臨床試驗。整體來看，日本鼓勵藥物研發(fā)機構(gòu)參加全球早期探索性試驗，包括劑量探索試驗。
有效規(guī)避試驗誤差
桑國衛(wèi)指出，從監(jiān)管角度看，應(yīng)用MRCT數(shù)據(jù)支持注冊需要從3個方面進行審評：一是可接受性，試驗設(shè)計方案不僅要合理，數(shù)據(jù)質(zhì)量也要較高，并符合倫理原則及GCP要求；二是適用性，得到結(jié)果的療效和安全性可用于本地區(qū)的患者；三是一致性，藥物效果各地區(qū)間的一致性。
蘇嶺也認(rèn)為，MRCT試驗最理想的情形是所有地區(qū)及其監(jiān)管部門就單一終點指標(biāo)或指標(biāo)群達(dá)成共識，這樣就可對該臨床試驗的成功與否有明確無誤的判斷。對于在不同地區(qū)可能有不同理解或測量方法的終點指標(biāo)要給予特別關(guān)注，如住院、量表。在無法達(dá)成共識時，不同地區(qū)可以評估不同的主要終點指標(biāo)，同時在統(tǒng)計學(xué)分析時無須進行多樣性調(diào)整。
那么，在確證性MRCT劑量的選擇上應(yīng)該怎么做？蘇嶺表示，所有參加確證性MRCT的地區(qū)原則上應(yīng)使用相同的劑量。在Ⅰ～Ⅱ期臨床研發(fā)中應(yīng)進行相應(yīng)的PK或PD研究，以判斷有無重要的地區(qū)差異。如果早期研究證明，在某一地區(qū)藥物劑量或暴露或量效關(guān)系有明顯的不同，在該劑量能產(chǎn)生相似的治療效果并有可接受的安全性的前提下，則可以考慮在該地區(qū)使用不同的劑量進行試驗。
另外，在MRCT總病例數(shù)和各地區(qū)病例數(shù)分配上，北京醫(yī)院臨床試驗研究中心主任李可欣指出，總病例數(shù)的計算應(yīng)基于匯總所有地區(qū)的數(shù)據(jù)，就藥物治療的額總體效果的統(tǒng)計學(xué)檢驗來確定。目前，各地區(qū)病例數(shù)分配存在五種可能：1.各地區(qū)有足夠病例數(shù)顯示地區(qū)間治療結(jié)果有趨勢一致性；2.各地區(qū)有足夠病例數(shù)顯示地區(qū)治療結(jié)果與總體結(jié)果呈一定比例，如某一地區(qū)的治療結(jié)果是總體結(jié)果的50%；3.各地區(qū)病例數(shù)按患病率高低比例分配；4.在一個或多個地區(qū)有足夠病例數(shù)達(dá)到統(tǒng)計學(xué)顯著性；5.在一個或多個地區(qū)有最小病例數(shù)要求。
同時，為計劃病例數(shù)和評估地區(qū)間一致性，在計劃和設(shè)計MRCT時，如果能事先確定某些地區(qū)在相關(guān)的內(nèi)在和外在因素上是相似的，則可以將某些地區(qū)合并，成為合并地區(qū)，如東亞、歐洲、北美等。或?qū)⒛承┑貐^(qū)中的某個亞組合并，組成合并人群，如居住在亞洲和美洲的中國人、居住在北美和歐洲的白種人等，但這些合并必須事先確定并寫入臨床試驗方案。
